心脏通过收缩和舒张为全身的血液循环提供动力。心脏瓣膜在心脏收缩和舒张过程中起到单向阀的作用，使血液在心脏的室腔中向一个方向流动。瓣膜性心脏病是4个心脏瓣膜（主动脉瓣、肺动脉瓣、二尖瓣及三尖瓣）出现损伤或缺陷引起的疾病[1-2]。全球约有2.09亿名心脏瓣膜病患者，目前瓣膜性心脏病已经成为全球第三大心血管疾病，其发病率仅次于冠状动脉疾病和高血压。我国心脏瓣膜病患者约有2500万人[3]，其中65岁以上人群患病率高达11%。对于65岁以上心脏瓣膜病患者来说，外科手术的风险高，使用介入手段治疗的优势明显。

　　心脏瓣膜介入创新医疗器械是指采用新技术、新材料或具有新的适用范围，通过介入方式治疗心脏瓣膜病的医疗器械。本文对国内外心脏瓣膜介入治疗产品的发展动态进行了梳理，分析了当前面临的问题和挑战；对进入国家药品监督管理局创新医疗器械特别审查程序的心脏瓣膜介入治疗产品区域分布和类型分布进行了总结；对未来心脏瓣膜介入治疗新技术的发展方向进行了展望，并从监管角度提出了促进相关新技术应用的建议。

　　根据治疗部位的不同，可以将心脏瓣膜介入治疗产品分为主动脉瓣介入治疗产品、肺动脉瓣介入治疗产品、二尖瓣介入治疗产品和三尖瓣介入治疗产品4个类别，下面分别展开阐述。

　　介入主动脉瓣膜是国内最早获批上市的心脏瓣膜介入治疗产品。2017年，首个国产介入主动脉瓣膜（启明医疗，经皮介入人工心脏瓣膜系统，国械注准）获批上市。同年，全球首个适用于主动脉狭窄和主动脉关闭不全患者的介入主动脉瓣膜（杰成医疗，介入人工生物心脏瓣膜，国械注准）获批上市[4]。截至2023年年底，国内已批准上市9款介入主动脉瓣膜。

　　介入主动脉瓣膜一般由瓣叶、瓣架、瓣裙及缝合线构成。按照瓣架扩张方式的不同，介入主动脉瓣膜可分为球扩式主动脉瓣膜和自膨式主动脉瓣膜两种[5]。与自膨式主动脉瓣膜相比，球扩式主动脉瓣膜释放球囊时相对可控，对心脏结构的破坏较小，但对原生瓣膜的圆度要求较高。陈垭亮等[6]对在经导管主动脉瓣置换术中应用球扩式主动脉瓣膜与自膨式主动脉瓣膜的临床长期预后及瓣膜耐久性进行了对比分析。结果表明，球扩式主动脉瓣膜与自膨式主动脉瓣膜的长期全因死亡率的差异无统计学意义，但球扩式主动脉瓣膜的长期结构性恶化发生率相对较高，耐久性相对较差，这可能与球囊释放时不适当的扩张有关。自膨式主动脉瓣膜和球扩式主动脉瓣膜在临床上的长期使用效果需进一步研究验证。目前已上市的经导管主动脉瓣膜大多来源于动物组织（如牛心包、猪心包），并经过戊二醛交联处理。这类生物瓣膜耐久性差，醛类交联处理可能会导致瓣膜出现进行性钙化。目前关于瓣膜材质的研发主要有两个方向[7]：一是干式瓣膜，采用非醛交联剂对瓣叶进行生物处理和超低温真空冻干处理，可干式储存，简化术前操作，减少醛基残留；二是高分子瓣膜，利用高分子材料代替生物材料制作瓣膜，提高瓣膜的耐久性和生物相容性。JENNEY等[8]研究了一种用硅氧烷基聚氨酯材料制成瓣叶的心脏瓣膜，并对瓣膜的机械性能、生物相容性、毒理学、体外血栓形成和兔皮下植入稳定性等进行了研究，证实了硅氧烷基聚氨酯材料的生物安全性。该瓣膜的一年临床结果[9]表明，有效开口面积和跨瓣膜压差均得到改善。ROTMAN等[10]将一种经交联改性苯乙烯聚合物用于制作瓣膜。体外试验结果显示，该瓣膜具有良好的血液相容性和抗钙化性沉积。除瓣膜本身外，输送系统对手术的成功也具有重要影响。近年来出现了可回收、可重新定位的主动脉瓣膜输送系统，在手术中可实现多次回收，降低了手术操作难度，从而缩短了医师的学习曲线]。

　　在行经导管主动脉瓣膜置换术前，对瓣膜严重钙化的患者进行非植入式瓣叶修复，以提升瓣膜介入治疗的远期效果，将成为治疗主动脉瓣狭窄的研究方向之一。例如，基于血管内冲击波技术对原生瓣膜钙化病变进行松解[12]，通过经导管机械装置对原生瓣膜钙化病变部位进行压刻，使瓣膜恢复弹性[13-14]。

　　肺动脉瓣连接右心室和肺动脉。在治疗引起肺动脉瓣反流的疾病时，通常以降低肺动脉高压为主，只有在重建右心室流出道时才需要置换肺动脉瓣。介入肺动脉瓣膜与介入主动脉瓣膜的结构类似。2022年7月，首个国产肺动脉瓣介入治疗产品上市（启明医疗，经导管人工肺动脉瓣膜系统，国械注准）。肺动脉瓣狭窄大多数是出生缺陷所致，其治疗方式一般为球囊瓣膜成形术，使用生物瓣膜置换肺动脉瓣[15]的情况较为少见。因此，肺动脉瓣介入治疗产品的相关研究较少。

　　2023年9月，首个国产介入二尖瓣夹系统（捍宇医疗，二尖瓣夹系统，国械注准 ）获批上市。截至2023年年底，国内已批准上市4款二尖瓣介入治疗产品。

　　二尖瓣由瓣叶、瓣环、腱索和乳头肌组成。与主动脉瓣相比，其结构较为复杂，因此能够通过多种技术进行二尖瓣修复。目前较为常见的有缘对缘修复、瓣环成形术和人工腱索植入[16]。经导管缘对缘修复是目前应用最广泛、临床证据最多的二尖瓣反流介入治疗技术，其原理是使用二尖瓣夹将二尖瓣前叶中部与后叶中部夹合，形成二孔化瓣膜。较为理想的二尖瓣夹需要具有稳定且充足的锁定力、良好的操作性和调弯能力，避免瓣叶损伤。MitraClip系统（雅培医疗）是全球临床应用最多的二尖瓣修复器械，MitraClip系统第四代产品已于2023年12月在我国获批上市（经导管二尖瓣夹系统MitraClip G4 Clip Delivery System，国械注进）。该产品（见图1）带有瓣叶独立夹持功能，可提高捕获瓣叶的成功率，集成左心房压力监测功能，允许实时进行血流动力学评估[17]。经导管瓣环成形术是在介入条件下，通过定位锚钉将二尖瓣修复器械固定在二尖瓣环上，然后收缩二尖瓣环，使瓣环直径减小，从而达到减少二尖瓣反流的效果。该技术适用于由二尖瓣环扩大引起的功能性二尖瓣反流。然而，在介入条件下锚定瓣环较为困难，还有可能引起冠状动脉阻塞，因此该技术实施难度大[18]。经导管人工腱索植入适用于由腱索发生结构功能改变引起的退行性二尖瓣反流。外科植入人工腱索用于修复脱垂瓣膜已成为标准的治疗方式，但在介入条件下，人工腱索植入存在植入难度大、人工腱索牵制力度和受力方向难以控制等问题。目前国内尚无应用瓣环成形技术和人工腱索植入技术的心脏瓣膜介入治疗产品上市，该类产品在提高操作准确度、缩短学习曲线、提升长期有效性、减少并发症等方面还面临挑战。

　　虽然从临床应用来看，经导管二尖瓣修复产品表现出较好的可行性和安全性，但其适应证相对有限，且术后仍无法完全抑制二尖瓣反流的发生[19]。经导管二尖瓣置换产品可用于不适合接受修复手段治疗的二尖瓣反流患者，作为经导管二尖瓣修复产品的补充。二尖瓣具有复杂的结构和D形瓣环，这给人工瓣膜的锚定和密封带来了极大的挑战[20]。目前经导管二尖瓣置换产品的锚定可分为尾部系绳、径向过盈、倒刺、锚定臂、环中瓣等方式[21]。Tendyne瓣膜系统（雅培医疗）是全球首个获批上市的经导管二尖瓣置换产品，其瓣膜主体（见图2）为双框架结构，外框架轮廓与二尖瓣环的形状匹配，内框架为圆形结构，瓣叶由三片猪心包材料制成，尾部用系绳连接一个垫片，垫片固定于心尖外侧，通过调整系绳的松紧度防止瓣膜主体移位，避免发生瓣周漏[22]。

　　目前我国尚无三尖瓣介入产品上市。三尖瓣反流是常见的心脏瓣膜病变。长期以来，由于三尖瓣关闭不全的发病进程缓慢、相关症状在左心瓣膜术后得到缓解等，三尖瓣病变容易被忽视[23-24]。三尖瓣与二尖瓣在解剖结构、患者疾病状况等方面具有显著的不同[25]。与二尖瓣相比，三尖瓣的瓣叶和腱索更薄，瓣环更软，整体面积更大。经股静脉入路时，从下腔静脉进入右心房角度较大，增加了输送难度。三尖瓣毗邻窦房结、房室束等心电传导组织，引起相关并发症的风险较高。

　　三尖瓣的瓣叶对合缘修复与二尖瓣缘对缘修复类似，瓣膜夹分别捕获三尖瓣的两个瓣叶，再将瓣膜夹闭合后释放[26]。三尖瓣夹与二尖瓣夹的结构类似，为适应三尖瓣的解剖位置和结构，三尖瓣夹输送系统的头端导管可弯曲度更高。TriClip系统（雅培医疗）在MitraClip系统的基础上改进了输送装置，使其更适合在右心部位操作[27]，该产品于2020年获得CE认证，2024年2月获得美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准上市。PASCAL系统（爱德华医疗）于2020年获得CE认证用于三尖瓣介入治疗[28]。三尖瓣瓣环成形产品在锚定时需要在原生三尖瓣环上打孔和穿孔，存在损伤右冠状动脉的可能性，对手术操作和器械的可靠性要求较高。Cardioband系统[29]（爱德华医疗）使用螺旋形锚定器实现瓣环（见图3）固定，将涤纶带固定在原位瓣环偏外侧的位置。Pasta系统采用跨瓣环的双孔修复技术，将两根缝合线和小垫片依次植入三尖瓣瓣环中前部与后间隔处，通过收紧缝合线，形成双孔形三尖瓣。该产品的临床研究结果[30]显示，双孔修复可以减轻三尖瓣反流，但该方法可能会对三尖瓣环产生过大的牵拉力而导致治疗失败。经导管三尖瓣置换相对于修复手段来说，行消除术后反流的效果较好。Evoque瓣膜（见图4）系统（爱德华医疗）是全球首个获批上市的经导管三尖瓣置换产品，其依靠外侧9个夹持体钩住原生瓣叶，夹持体与瓣膜支架主体之间形成夹持力夹住瓣叶，达到固定瓣膜的效果[31]。该产品于2023年获得CE认证，2024年获得FDA批准上市。对于瓣膜修复失败或原生瓣环直径过大的患者，还可以通过三尖瓣异位置换进行治疗。该方法将经导管瓣膜支架系统置入上腔静脉和下腔静脉中，从而防止心房血液反流入腔静脉所导致的体循环淤血及对全身脏器造成的损伤，最终减轻右心衰竭症状[32]。目前，三尖瓣疾病介入治疗的短期效果和长期效果的预测因素仍不明确[33]，三尖瓣介入治疗的临床证据还有待完善。

　　为鼓励医疗器械的创新及研发，国家药品监督管理局于2018年修订发布了《创新医疗器械特别审查程序》[34]。截至2023年年底，共有486款产品进入创新审查程序，其中心脏瓣膜介入治疗产品共43款。20212023年进入创新审查程序和获批上市的心脏瓣膜介入创新产品数量增长迅速（见图5），达到27款，占总数的63%。

　　图5 20142023年进入创新审查程序和获批上市的心脏瓣膜介入创新产品数量

　　截至2023年底，进入创新审查程序的国产心脏瓣膜介入创新产品共38款，主要分布在长三角区域（见图6），其中上海、天辰官方注册，江苏、浙江的产品共32款，占总数的84.2%，显示了长三角区域在心脏瓣膜介入领域的研发在全国处于领先水平。长三角区域心脏瓣膜介入治疗产品研发热度高的原因主要有3个：一是长三角区域在材料科学、生物医学工程等领域具有显著优势，产业链、供应链相对完备；二是长三角区域临床资源分布密集，瓣膜疾病介入治疗的临床需求为该类产品的创新提供了源源不断的动力，也为产品的临床验证提供了便利；三是产业政策的支持，各地近年来相继出台了一系列政策及资金支持举措，有力推动了长三角区域医疗器械产业的创新。

　　从进入创新审查程序的产品类型分布来看，截至2023年年底，主动脉瓣置换产品共16款，二尖瓣修复产品共15款，两者合计占总数的72%，是心脏瓣膜介入产品研发较为集中的领域。目前尚无主动脉瓣和肺动脉瓣相关修复产品进入创新审查程序。20212023年有15款二尖瓣/三尖瓣修复产品进入创新审查程序，显示二尖瓣/三尖瓣瓣膜修复产品是近年来国内热度较高的研发领域。原因主要有两个：一是全球经导管瓣膜修复产品较为成熟，已普遍应用于临床，显示出良好的应用价值；二是经导管瓣膜修复较置换而言，手术操作更加方便，相比外科手术治疗，患者预后更好。

　　当前，心脏瓣膜介入治疗领域处于快速发展阶段，心脏瓣膜介入治疗手术创伤小、恢复快，并且手术风险大幅降低，是未来人工心脏瓣膜发展的重要方向。我国心脏瓣膜介入治疗研究起步较晚，但近年来发展势头强劲。据统计，国内处于研发阶段的瓣膜介入器械已有数十款，并陆续进入临床研究阶段。随着干瓣技术、抗钙化技术、高分子材料技术等新技术的不断发展，可以预见，心脏瓣膜介入治疗的适应证将进一步扩展，心脏瓣膜介入治疗将得到普及。以提高耐久性为主要目的的主动脉瓣膜将成为未来重要的研发方向。通过瓣膜夹修复仍然是二尖瓣、三尖瓣介入治疗的主要方式，经导管二尖瓣、三尖瓣的瓣环成形和人工腱索修复方法的手术可操作性、安全性、学习曲线等方面的问题有待解决。经导管二尖瓣、三尖瓣置换有望突破瓣膜锚定、密封等技术难点进入临床应用，给医师和患者带来更多选择。

　　心脏瓣膜介入治疗产品的加速涌现，给这类产品的上市前监管带来了挑战。笔者认为，可以从以下几个方面提高科学审评能力，促进心脏瓣膜介入治疗新技术的推广和应用。一是完善心脏瓣膜介入治疗产品的注册审查指导原则。指导原则作为医疗器械技术审评的新工具、新方法、新标准，可以加快已上市瓣膜介入治疗产品形成指导原则，为企业进行该类产品的验证确认工作提供有力的参考。二是对心脏瓣膜介入治疗产品进行分类组团辅导。对于已进入创新审查程序但尚未上市的心脏瓣膜介入治疗产品，按照产品的治疗部位进行分组，通过研讨、专家交流等方式，着力探讨解决心脏瓣膜介入治疗产品的共性问题及疑难问题。三是建立重点产品沟通指导机制，作为创新审查程序的有益补充。对于尚不满足创新审查条件，但具有关键技术或材料，能够体现一定临床应用价值的心脏瓣膜介入治疗产品，审评提前介入，通过研审联动，加快产品上市进程。

　　[3] 《中国心血管健康与疾病报告2022》编写组.《中国心血管健康与疾病报告2022》要点解读[J]. 中国心血管杂志, 2023, 28(4): 297-312.

　　[5] 中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会. 中国经导管主动脉瓣置换术临床路径专家共识(2021版)[J]. 中国介入心脏病学杂志, 2022, 30(1): 716.

　　[6] 陈垭亮, 王侠. 经导管主动脉瓣置换术中应用球囊扩张式瓣膜与自膨式瓣膜长期预后对比的系统评价[J]. 中国心血管杂志, 2023, 28(1): 53-57.

　　[18] 刘威, 潘湘斌. 二尖瓣反流介入治疗研究现状及中国二尖瓣反流介入领域展望[J]. 中国循环杂志, 2021, 36(4): 407-411.

　　[23] 梅举, 张宝仁, 郝家骅, 等. 二尖瓣置换术后远期功能性三尖瓣关闭不全的外科治疗[J]. 中华胸心血管外科杂志, 2001, 17(1): 16-18.

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